抗雄激素药物如何对抗前列腺癌?

你可能听说过主要的雄激素之一:睾丸激素。它负责许多男性特征，如肌肉发育、体毛、性欲等等。根据内分泌学会的研究，大约10%的睾丸激素会转化为二氢睾酮(DHT)，另一种主要雄激素。雄激素还在前列腺的正常功能中发挥作用，前列腺在你射精时帮助制造精液，将精子从你的阴茎中携带出来。不幸的是，雄激素也会促进前列腺癌的生长。为了减缓这种增长，医生通过阉割来停止雄激素的产生。(我们知道这是一个意味深长的词。让我们来解释一下。)

阉割指的是任何阻止睾丸产生睾丸激素的干预措施，无论是手术还是药物，在过去的75年里，它一直是治疗晚期前列腺癌的主要手段。虽然有些男性会选择手术切除睾丸，但最常见的方法是药物治疗。这两种方法同样有效。最后，阉割不是一种治疗方法。洛杉矶加州大学洛杉矶分校泌尿肿瘤研究所前列腺癌项目医学主任、医学肿瘤学家Matthew Rettig博士说:“几乎所有晚期前列腺癌患者都对这种治疗有反应，但他们最终都会对阉割产生耐药性。”输入:抗雄激素。

专家们曾经认为，肿瘤对阉割不再有反应，是因为它们不再需要激素来生长。事实证明，这是个有缺陷的理论。肿瘤能够从睾丸以外的来源获得所需的雄激素。俄亥俄州哥伦布市俄亥俄州立大学詹姆斯综合癌症中心专门研究前列腺癌的医学肿瘤学家J.保罗·蒙克医学博士说:“虽然阉割本质上阻断了睾丸中睾酮的产生，但还有其他地方也会产生睾酮，”包括肾上腺。“癌细胞本身可以制造自己的雄激素。这是恶魔。”

雷蒂格博士解释说，肾上腺是雄激素的另一个来源，因为它们能产生雄烯二酮和脱氢表雄酮等雄性激素。虽然这是事实，“这些是较弱的雄激素，[它们]一旦进入细胞，可以被酶转化为睾丸激素。”当它们进入细胞时，它们会附着在一种叫做雄激素受体的蛋白质上。雄激素受体是驱动雄性激素作用的因素，无论是正常的雄性激素作用还是对癌细胞的作用，”他补充道。

雷蒂格博士说，把前列腺癌想象成一辆赛车，雄激素受体是发动机。与雄激素受体结合的雄性激素让引擎启动并为它提供燃料。虽然阉割有助于切断燃料供应，但引擎以某种方式保持运转。Rettig博士说:“尽管睾丸的雄性激素受到抑制，但肿瘤有很多方式进化出激活雄激素受体的机制。”我们的目标是在工作中扔一个扳手并停止引擎。抗雄激素药物就是这样做的。大多数情况下，当阉割治疗失去效果时，它们会被添加到治疗中。

这类药物不是阻止雄激素如睾酮的产生，而是阻止雄激素与雄激素受体结合。这样，雄激素受体就不再能促进癌症的生长。蒙克博士说:“一般认为，雄激素受体从癌细胞表面进入细胞核，然后进入DNA，促进了细胞分裂。”“当你阻断它时，它会减缓细胞分裂。”到目前为止，已经开发了两代抗雄激素药物。“新一代的雄激素受体甚至比第一代更好，”蒙克博士说。

第二代抗雄激素的三种药物是:阿帕鲁胺、达鲁胺和enzalutamide，它们都是药丸形式。蒙克博士解释说，老一代的抗雄激素阻断了细胞表面的雄激素受体。2012年首个获批的新药可以做到这一点，甚至更多。它们还阻止雄激素受体进入细胞并到达细胞核，在细胞核中它会刺激DNA并加速前列腺癌细胞的生长。

另一种抗雄激素药物醋酸阿比特龙的作用与其他药物不同。这种药物于2011年首次获得批准，它可以阻断一种名为CYP17的酶，这种酶可以帮助你的身体将胆固醇转化为睾酮，国家癌症研究所的数据显示。．“当添加到标准阉割时，阿比特龙将进一步阻断非睾丸部位的雄性激素产生，包括肿瘤细胞本身，”Rettig博士解释道。“这是首个被证明对晚期前列腺癌患者有效的抗雄激素药物。”

根据2022年的一项科学研究，对于那些癌症对去势停止反应(称为去势抵抗性前列腺癌，或CRPC)并已扩散到前列腺以外的男性，醋酸阿比特龙已被证明能将生存期延长约5个月，并比安慰剂长10个月审查．同一篇综述显示，enzalutamide比比卡鲁胺(一种较早一代的抗雄激素药物)平均能阻止癌症进展13个月。虽然不能治愈，但这类药物提供了显著的益处。正如这篇综述的作者所写的那样:“他们一起戏剧性地改变了前列腺癌治疗的前景。”

根据同一篇综述，第二代抗雄激素和醋酸阿比特龙也可以帮助那些癌症对阉割仍有反应的男性。这使得它们成为旨在阻止睾酮产生的激素疗法的一个受欢迎的附加品，包括Orgovyx (relugolix)等药物。Rettig博士说:“它们对总体生存的益处都非常相似，而且比在晚期转移性去势抵抗疾病患者中使用这些药物的益处要大得多。”在阉割和抗雄激素中加入化疗药物多他赛可能会更有效。Rettig博士说:“我们看到他们的预期寿命又增加了一年半。”

Monk博士和Rettig博士都希望看到更多的患者在病程早期接受抗雄激素治疗。蒙克博士说:“通过让他们更早地进入对阉割敏感的环境，我们获得了更大的生存收益。”两位专家都说，目前只有20%到30%的患者在接受阉割的同时接受抗雄激素治疗。随着研究继续支持它们的早期使用，他们希望更多的从业者能明白这一点。“这是我们所看到的不幸的事态，”瑞蒂格博士补充道。“信息是:和你的医生谈谈这些药物。”